中藥植物性雌激素研究

   已有的大量研究表明，雌激素（estrogen）對于心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）能顯著降低心血管疾病的發(fā)生率。然而隨著研究的進(jìn)展，HRT所帶來的不良后果如生殖系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌的發(fā)生、子宮內(nèi)膜增生、高血凝狀態(tài)等已愈來愈受到人們的關(guān)注，這些不良效應(yīng)在一定程度上影響了推廣應(yīng)用。因此，人們致力于尋求雌激素的替代物，期望這種替代物能保留雌激素對心血管系統(tǒng)等保護(hù)作用，同時(shí)避免上述的不良影響，這類物質(zhì)被稱做選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)（selective estrogen receptor modulators）。而植物性雌激素（phytoestrogen，PE）正是其中之一。近年來，流行病學(xué)研究、人群試驗(yàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)植物性雌激素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化，舒張血管，防止骨質(zhì)疏松，抑制腫瘤發(fā)生，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，抗感染等一系列作用，且未發(fā)現(xiàn)有上述不良影響。目前有關(guān)植物性雌激素的研究已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)中藥中，不少方、藥對雌激素缺乏所引起的病癥具有良好治療作用，所表現(xiàn)的效應(yīng)與植物雌激素類似或有些成分已經(jīng)成為正在研究的植物性雌激素。

  植物性雌激素種類繁多，是類天然存在于植物中的具有雙酚環(huán)（diphenolic）結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與雌激素非常近似。目前已知植物雌激素主要包括以下三類：異黃酮類（isoflavones）[包括三羥異黃酮（genistein,GST）,二羥異黃酮（daidzein,DDZ）]，木酚素類（lignans）和香豆雌酚（Coumestans）。富含異黃酮類的植物主要是豆類，在亞麻籽、油籽、水果和疏菜中含有較多的木酚素，而Coumestans則大量存在于苜蓿中。在人類的飲食中，植物性雌激素主要來自豆類及豆制品。豆類食品中所含有的異黃酮也是研究最深入的植物雌激素。迄今，大部分實(shí)驗(yàn)都以異黃酮類，尤其是GST和DDZ為研究對象。

  大豆黃酮藥理作用主要有：⑴雌激素樣作用：促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳；提高血中生長素和催乳素含量，具有強(qiáng)化雌激素效應(yīng)的作用。大豆異黃酮類物質(zhì)能增加性激素蛋白的合成，使性激素與珠蛋白結(jié)合量增加而降低性激素的血漿濃度，故可減弱性激素在體內(nèi)的作用，因此根據(jù)體內(nèi)雌激素水平不同，異黃酮類化合物表現(xiàn)出對雌激素的雙向調(diào)節(jié)作用。⑵抗氧化作用較強(qiáng)，可使血和組織中抗氧化酶活性增強(qiáng)，脂質(zhì)過氧化物水平下降；⑶抗腫瘤作用，大豆黃酮的抗癌作用依賴于其對雌激素的調(diào)節(jié)作用或其抗氧化作用，它還是很強(qiáng)的酪氨酸酶的特異性抑制劑，并具有抑制拓樸異構(gòu)酶的活性，此與其抗癌活性有一定相關(guān)性；⑷對心血管的保護(hù)作用，并且具有降低血壓，防血管內(nèi)皮損傷，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，防治絕經(jīng)期雌激素不足所到骨質(zhì)疏松。也用于前列腺癌和乳腺癌等腫瘤等。但大豆中異黃酮含量僅0.1%左右，雖然該物質(zhì)具有較好的臨床應(yīng)用前景，但提取難度及成本較高。

  可喜的是，近年研究發(fā)現(xiàn)：葛根素和葛根總異黃酮也具有有雌激素樣活性，傳統(tǒng)中藥葛根中異黃酮含量達(dá)10%，顯示出良好的研究前景。但葛根黃酮心血管作用較強(qiáng)，而雌激素樣生殖系活性較弱，藥理藥效毒理等尚待進(jìn)一步研究。另外如銀杏黃酮，以及早年研究的中藥槐米成分“蘆丁”（維腦絡(luò)通主要成分），槐米、銀杏葉、紫菀、桑寄生、桑葉、高良姜的共有有效成分“槲皮素”均屬黃酮類成分。這些對心血管的作用已經(jīng)肯定，并已在臨床應(yīng)用。槲皮素的藥理作用與目前研究的植物性雌激素（如大豆異黃酮）近似，如對缺血心肌具有保護(hù)作用；降血脂、增加冠脈血流量、降壓作用；抑制血小板聚集作用；免疫抑制作用；抗腫瘤活性；抗氧化作用等。

  另如，化瘀止血名藥蒲黃主要含黃酮成分，其對子宮異常出血、產(chǎn)后出血及惡露不絕均有療效，但藥理研究蒲黃具有抗血小板聚集作用，與止血功能似有矛盾。蒲黃黃酮是否也具有雌激素樣作用？已知雌激素作用是子宮內(nèi)膜修復(fù)、止血的關(guān)鍵因素，蒲黃黃酮對子宮異常出血的治療作用是否與其黃酮成分的雌激素樣活性有關(guān)？對這些問題的研究，可能解釋蒲黃化瘀止血的內(nèi)在機(jī)制。其他諸如黃芩也主要含有黃酮類成分，同樣具有止血作用，并被朱丹溪推崇為“安胎圣藥”，雌、孕激素結(jié)構(gòu)近似，這些黃酮類藥物，在孕期所發(fā)揮的藥物效應(yīng)是否與孕激素相似呢？。還需要指出的是：結(jié)構(gòu)上與雌激素類似或?qū)儆邳S酮類成就可以推論具有雌激素活性也許并不正確，一些非黃酮類中藥如補(bǔ)腎藥菟絲子、阿膠、白術(shù)、益母草等可能通過影響內(nèi)源性雌、孕激素生成，而發(fā)揮藥理效應(yīng)。

  總之，黃酮類成分所謂雌激素樣活性實(shí)際上主要是心血管效應(yīng)，與雌激素對心血管的保護(hù)作用有著相似之處，黃酮類成分對鈣質(zhì)丟失（骨質(zhì)疏松）等老年性疾病作用目前仍待進(jìn)一步確定。但可以相信，總結(jié)傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)結(jié)合大樣本的臨床試驗(yàn)，更多傳統(tǒng)方、藥中新的植物性雌激素成分確定和發(fā)現(xiàn)，僅是時(shí)間問題。會不斷出現(xiàn)療效高、成分明確的中藥HRT制劑。已知老年婦女鈣質(zhì)丟失的關(guān)鍵因素是雌激素缺乏，更年期癥狀并不是所有婦女均有呈現(xiàn)，其核心問題是卵巢衰老是一自然過程，正常雌激素減少呈有序的漸退過程。卵巢腺外如脂肪組織、腎上腺的芳化酶系統(tǒng)也可以釋放部分雌激素，因此，通過藥物（特別是中藥）使卵巢衰退或雌激素減少恢復(fù)有序漸退，才是開發(fā)HRT制劑根本意義所在，但這一點(diǎn)也正是以往黃酮類成分研究中所忽視的問題。

  總結(jié)含黃酮類成分的藥物如菟絲子（菟絲子黃酮）、黃芩（黃芩素及甙、漢黃芩素及甙）、槐米（蘆丁、槲皮素）、紫菀（槲皮素）、扁蓄（扁蓄甙）、銀杏葉（槲皮素、山柰酚）、葛根（葛根素）、菊花（刺槐甙）、金銀花及忍冬藤（木犀草素）等等，多具有抗炎功能（清熱作用的基礎(chǔ)）；降壓作用（可能性與舒張平滑肌有關(guān)）；黃芩、槐米等具有止血功效，但藥理研究抗血小板凝聚作用，此似與止血效應(yīng)矛盾，其止血機(jī)制是與其雌激素樣活性有關(guān)？還是存在其他機(jī)制？有待進(jìn)一步研究。對這些機(jī)制的闡明，有利于合理解釋中醫(yī)有關(guān)治則治法，甚至中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵，中醫(yī)研究應(yīng)與中藥研究有機(jī)相結(jié)合，這符合中醫(yī)學(xué)“醫(yī)藥一體”的特色，而目前眾多研究將中醫(yī)證候、中藥化學(xué)及藥理相互割裂進(jìn)行研究，則可能會使結(jié)論誤入歧途。

 《金匱要略》“婦人雜病脈證并治”載：“婦人陰寒，溫中坐藥，蛇床子散主之。蛇床子散方，蛇床子仁，右一味，末之，以白粉少許，和合相得，如棗大，綿裹內(nèi)之，自然溫。”自古以來對之注釋者眾，然而對于蛇床子治婦人陰寒，卻一直沒有合理解釋，甚至囿于一些枝節(jié)問題爭論，如“白粉”為“米粉”？“鉛粉”？并認(rèn)為米粉與蛇床子合能治陰寒，而與鉛粉合用于兼陰癢而有滴蟲者等。后世多重視蛇床子殺蟲燥濕作用，對為何“溫陰中”多予回避。蛇床子主含蛇床子素，為香豆素類，具有類雙酚環(huán)結(jié)構(gòu)，與雌激素相似，因此，蛇床子是否具有雌激素樣作用？通過雌激素樣作用而發(fā)揮“溫陰中”功能？蒲公英含有蒲公英內(nèi)酯，也具有雌激素樣效應(yīng)。

   婦科常用藥物旱蓮草為二至丸組成藥物之一，旱蓮草（墨旱蓮）中的蟛蜞菊內(nèi)酯與苜蓿中的擬雌內(nèi)酯（coumestrol）和苜蓿內(nèi)酯（medicagol），均有相似結(jié)構(gòu)，是香豆素3,4-駢呋喃衍生物，已知前兩個(gè)化合物都具有雌激素樣的作用。墨旱蓮成分是否也具有雌激素樣作用？旱蓮草是婦產(chǎn)科常用止血有效藥物之一，二至丸不但常用于婦產(chǎn)科血證的治療，對于圍絕經(jīng)期或卵巢去勢后雌雌激素缺乏或不足引起的更年期癥狀具有肯定療效，是否與旱蓮草成分雌激素樣活性有關(guān)？《本草綱目》云旱蓮草：“烏髭發(fā)，益腎陰。”其補(bǔ)肝腎陰，涼血止血功用與雌激素樣作用關(guān)系如何，尚有待研究。已知女貞子含有齊墩果酸，改善肝功能，具有強(qiáng)壯作用，這些藥物主治陰虛證或腎陰虛證，通過藥物成分，理解藥物的“藥證”，從而對單純中醫(yī)證候（藥物主治證候）理解可以更上一層樓，從藥的作用趨勢角度，更準(zhǔn)確認(rèn)識中醫(yī)“證”的特質(zhì)。藥證和方證中醫(yī)藥學(xué)理論重要基石之一，應(yīng)加大力度深入研究。

  另如：仙鶴草為常用止血藥，尤擅治婦科血證，但已有的藥理卻證實(shí)仙鶴草具有抗凝作用，似與“止血”的傳統(tǒng)認(rèn)識相矛盾，但臨床證實(shí)仙鶴草在婦科血證中確有較好效果（中醫(yī)藥理論本身就是長期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶）。仙鶴草內(nèi)酯屬異香豆素類成分，通過體內(nèi)變化，是否也具有雌激素樣活性？補(bǔ)腎中藥補(bǔ)骨脂所含補(bǔ)骨脂素為呋喃香豆素類。含有香豆素類的藥物很多如牛尾獨(dú)活（部分地區(qū)作為當(dāng)歸入藥）、香獨(dú)活、軟毛獨(dú)活、當(dāng)歸、白芷、前胡等。獨(dú)活、白芷等。李東垣常用“升陽藥”，李東垣反對以四物湯治婦科血證，認(rèn)為：“四物湯陰柔下潤，……恐有降之又降之弊。”習(xí)用風(fēng)藥升陽治療婦科血證，如《東垣試效方》著名的治崩三方：“調(diào)經(jīng)升陽除濕湯”“涼血地黃湯”、“升陽舉經(jīng)湯”，均多用羌活、藁本、白芷、獨(dú)活、細(xì)辛、葛根、蔓荊子等“升陽”而止血，至今仍為臨床所常用。易水學(xué)派的開山易水老人張?jiān)叵灿蔑L(fēng)藥，如名方“九味羌活湯”等多方中擅用風(fēng)藥。在婦科血證治療，應(yīng)用升陽藥物治療子宮出血，李東垣自然是得益于師門傳授，并將之上升為“升陽”理論。這些升陽藥可能正是通過雌激素樣作用，使子宮內(nèi)膜增生、修復(fù)而迅速止血。藥、方作用規(guī)律總結(jié)升華即成為治則，治則既是對中藥、方劑作用規(guī)律的理論總結(jié)，又用以指導(dǎo)臨床組方、選藥及論治，治則治法的獨(dú)特性甚至形成一個(gè)流派學(xué)術(shù)體系特色。治則體系是中醫(yī)理論的重要組成部分，是中醫(yī)理論與臨床實(shí)踐相聯(lián)系的紐帶。從中藥化學(xué)成分與藥理作用之間關(guān)系角度，研究分析中醫(yī)治則治法的合理內(nèi)涵，可能會揭開醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論研究領(lǐng)域的新篇章。這一領(lǐng)域的研究目前尚顯缺乏，加強(qiáng)治則治法研究，可能更有利于推動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化進(jìn)程。

  益母草為唇形科益母草屬植物Leonurus artemisiar的全草，為我國傳統(tǒng)婦科良藥具有活血化瘀，利水消腫等功用。主要成分含有機(jī)胺類生物堿，已知益母草堿和水蘇堿等含量較高，二者分子量小，結(jié)構(gòu)簡單，是益母草藥效的主要成分，具有收縮子宮、降壓作用。歷代宮廷秘方或女性抗衰老的傳統(tǒng)方劑中均含有益母草，益母草名稱來源就與其對婦產(chǎn)科疾病防治及婦女保健的作用有關(guān)。已知雌激素是子宮內(nèi)膜止血、修復(fù)的關(guān)鍵因素，而產(chǎn)后婦女子宮復(fù)舊常用有效藥物如為益母草制劑，能夠加速成子宮內(nèi)膜的修復(fù)過程，具有明顯雌激素樣作用。對于子宮異常出血屬血瘀證者配伍益母草治療也有較好效果。我國不少地區(qū)民間將益母草作為無排卵不孕的促排卵藥物。益母草成分益母草堿、水蘇堿與雌激素結(jié)構(gòu)完全不同，但藥理作用特別是生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的藥理作用與HRT療法極為相似。益母草雌激素樣作用，可能是通過影響內(nèi)源性雌激素合成及代謝過程起作用。并且臨床發(fā)現(xiàn)益母草與丹參配伍，雌激素樣活性更明顯，是否益母草堿與丹參酮或丹參酚酸反應(yīng)，生成新的物質(zhì)？這種物質(zhì)具有雌激素樣活性？有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。丹參為活血化瘀名藥，主要含有脂溶性成分丹參酮、丹參醌，水溶性成分丹參酚酸，目前已證實(shí)這些是丹參藥效的關(guān)鍵成分。有關(guān)丹參成分提取及藥理研究報(bào)告極多，在心血管系統(tǒng)的作用已為眾多的臨床病例所證實(shí)。但丹參脂溶性成分丹參酮、丹參醌藥理作用與植物性雌激素相似。需要指出的是單純從結(jié)構(gòu)與雌激素是否近似判斷有否雌激素樣作用無疑是錯(cuò)誤的，產(chǎn)生雌激素樣效應(yīng)也可以通過內(nèi)源性雌激素起作用。